第六季依然围绕着野原新之助这个五岁熊孩子的日常展开，但加入了更多成人世界的暗线。美冴开始学理财，却被小新偷拿存折买了动感超人限量版；广志的房贷压力导致他梦游时总喊“卖掉小新”。最催泪的长线是“风间转学篇”：因为父亲工作调动，风间即将举家迁往南非。为了“挽留”挚友，小新在短短三集里制造了无数麻烦：把护照塞进咖喱饭、往行李箱里藏青虫、甚至在欢送会上表演脱衣舞。但最后，在春日部的夕阳下，小新还是笑着对风间说：“记得给我寄南非的钻石哦。”然后转身哭成了泪人。
这一季，春日部防卫队面临最大危机：风间要转学去南非了，小新决定用一百种方法毁了风间的转学欢送会。
这一季在无厘头中注入了浓度极高的温情。小新看似胡闹，实则是害怕离别的单纯小孩。最后几集对友情的诠释，让无数成年人泪崩。
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